اطلس سلول‌های ایمنی با وضوح بالا نشان می‌دهد که چگونه DNA ارثی و قرار گرفتن در معرض محیطی مادام‌العمر نشانه‌های اپی ژنتیکی متمایزی بر جای می‌گذارند که با هم عملکرد ایمنی و خطر بیماری را برنامه‌ریزی می‌کنند.
مطالعه: ژنتیک و محیط به طور متفاوتی اپی ژنوم سلول های ایمنی انسان را شکل می دهند. اعتبار تصویر: Anusorn Nakdee / Shutterstock
در مطالعه اخیر منتشر شده در ژنتیک طبیعیمحققان یک اطلس جامع برای روشن کردن تأثیر ترکیبی وراثت ژنتیکی و قرار گرفتن در معرض محیطی بر سیستم ایمنی بدن انسان ایجاد کرده‌اند. در این مطالعه نمونه‌های خون 110 اهداکننده در معرض عوامل بیماری‌زا مانند HIV و COVID-19 یا مواد شیمیایی مانند آفت‌کش‌ها مورد تجزیه و تحلیل قرار گرفت و مشخص شد که عوامل محیطی و ژنتیکی بخش‌های مختلف ژنوم را هدف قرار می‌دهند.
به طور خاص، در حالی که عوامل ژنتیکی عمدتاً بر روی بدن‌های ژنی در سلول‌های ایمنی حافظه تأثیر می‌گذارند، عوامل محیطی تمایل دارند «سوئیچ‌ها»، تقویت‌کننده‌ها و پروموترهای تنظیم‌کننده را در سلول‌های ایمنی ساده تغییر دهند. این یافته‌ها نقشه‌ای با وضوح بالا از نحوه ترکیب تاریخ عفونت و DNA زمینه‌ای برای شکل دادن به حالت‌های سلول ایمنی و عملکردهای مرتبط با سلامت انسان، با تغییرات اپی ژنتیکی که اغلب با دسترسی تغییر یافته کروماتین در مناطق تنظیم‌کننده همسو هستند، ارائه می‌دهد.
زمینه: طبیعت، پرورش و انعطاف پذیری ایمنی
خرد متعارف معتقد است که قرار گرفتن در معرض محیطی پیامدهای سلامت بلندمدت یک فرد را تعیین می کند. کشف ژنتیک و DNA این حکمت را به بحثی در مورد اهمیت نسبی طبیعت، ژنتیک، پرورش و محیط زیست در رشد انسان تبدیل کرد.
دانشمندان توافق دارند که یکی از مهم ترین مدل های تعامل بین ژنتیک و محیط، سیستم ایمنی است که باید به اندازه کافی سفت و سخت باشد تا بتواند خود را از غیر خود تشخیص دهد، اما به اندازه کافی انعطاف پذیر باشد تا از تهدیدات جدید بیاموزد.
تحقیقات قبلی مدتها ثابت کرده است که توالی DNA ارثی و غیرقابل تغییر است. با این حال، تحقیقات جدیدتر نشان می دهد که نحوه استفاده از این ژن ها توسط اپی ژنوم کنترل می شود. اپی ژنوم تعامل مکانیکی بین ژنتیک و محیط است که منجر به تغییر بیان ژن بدون تغییر توالی DNA زیرین می شود.
تنظیم اپی ژنتیک و متیلاسیون DNA
یکی از ابزارهای اصلی که اپی ژنوم استفاده می کند متیلاسیون DNA است، افزودن نشانگرهای شیمیایی، گروه های متیل، به DNA که به عنوان سوئیچ های دایمر عمل می کنند و بیان ژن را بدون تغییر در کد زیرین بالا یا پایین می کنند. در حالی که مطالعات قبلی اثرات قرار گرفتن در معرض محیطی بر پیامدهای اپی ژنتیکی را مورد بررسی قرار داده‌اند، آنها عمدتاً بر روی بافت حجیم تمرکز کرده‌اند و در نتیجه جزئیات دقیق نحوه واکنش انواع و حالت‌های خاص سلول‌های ایمنی را پنهان می‌کنند.
طرح مطالعه و جامعه نمونه
هدف مطالعه حاضر پرداختن به محدودیت‌های تحقیقات قبلی و گسترش درک علمی سلامت ایمنی با تجزیه و تحلیل 171 سلول تک هسته‌ای خون محیطی بود.PBMC) نمونه از 110 نفر.
گروه آزمایشی هم از اهداکنندگان سالم و هم از افراد با مواجهه مشخص و مشخص تشکیل شده است.
برای HIV-1 و IAV، نمونه‌های کنترل داخلی داریم که از همان مجموعه اهداکنندگان قبل از عفونت هستند و نمونه‌هایی که پس از مواجهه از آنها جمع‌آوری شده‌اند. ما همچنین PBMC ها را از 12 اهداکننده سالم به عنوان کنترل خارجی جمع آوری کردیم. برای مواجهه بدون کنترل داخلی (COVID، واکسن سیاه زخم، MRSA/MSSA و OP)، همه نمونه های سالم به عنوان شاهد استفاده شدند. ما snATAC-seq و snmC-seq2 را روی PBMC ها انجام دادیم و eDMR های مرتبط با قرار گرفتن در معرض و ژنوتیپ ها را شناسایی کردیم. ما همچنین gDMR ها را با استفاده از این مجموعه داده شناسایی کردیم. BA، B. آنتراسیس. این شکل با BioRender.com ایجاد شده است.
انواع مواجهه های زیست محیطی و بیولوژیکی
-
عفونت های ویروسی، از جمله HIV-1، آنفولانزای A (IAV) و SARS-CoV-2 (COVID-19).
-
عفونت های باکتریایی مانند مقاوم به متی سیلین استافیلوکوکوس اورئوس (MRSA) و MSSA.
-
قرار گرفتن در معرض مواد شیمیایی یا واکسن ها، به ویژه آفت کش های ارگانوفسفره (OP) و واکسن سیاه زخم.
روش های آزمایشی و وضوح نوع سلول
آنالیزهای تجربی شامل تهیه یک کتابخانه snmC-seq2 بود که امکان تعیین توالی متیلاسیون DNA در هسته های تک سلولی را فراهم می کرد. نمونه‌های خون شرکت‌کنندگان به هفت نوع سلول ایمنی اصلی، از جمله سلول‌های T، سلول‌های B، سلول‌های کشنده طبیعی طبقه‌بندی شدند.NK) سلول ها و مونوسیت ها. تجزیه و تحلیل‌های پایین‌دست، این جمعیت‌ها را به حالت‌های لنفوسیتی ساده و حافظه دار و همچنین زیرگروه‌های ایمنی اضافی تقسیم کردند.
تحلیل های طولی و مقایسه ای
کنترل‌های داخلی طولی برای قرار گرفتن در معرض HIV-1 و ویروس آنفلوانزا A موجود بود که در آن اهداکنندگان قبل و بعد از عفونت نمونه‌برداری شدند. سایر تحلیل‌های مواجهه بر کنترل‌های خارجی و تعدیل‌های آماری متکی بودند و بنابراین در توانایی آنها برای ثبت تغییرات اپی ژنتیکی درون فردی محدودتر بودند.
با مقایسه این گروه‌ها با گروه‌های کنترل، تحلیل‌های آماری این مطالعه به دنبال روشن کردن مناطق متیله متفاوت مرتبط با قرار گرفتن در معرض قرار گرفت.eDMR ها) و نواحی متیله متفاوت مرتبط با ژنوتیپ (gDMRs).
امضاهای اپی ژنتیک مواجهه و وراثت
-
eDMR هامناطق متیله متفاوت مرتبط با قرار گرفتن در معرض، تغییرات مرتبط با قرار گرفتن در معرض محیطی.
-
gDMRsنواحی متیله افتراقی مرتبط با ژنوتیپ، تغییرات مرتبط با تنوع ژنتیکی قابل وراثت.
یافته های کلیدی: نقشه برداری اپی ژنتیکی در سطح ژنوم
تجزیه و تحلیل snmC-seq2 این مطالعه 756575 نشانگر متیلاسیون محیطی را شناسایی کرد.eDMR ها) و بیش از 275000 نشانگر ژنتیکی (gDMRs) در انواع سلول های ایمنی بررسی شده. قابل توجه ترین یافته این تجزیه و تحلیل این است که به نظر می رسد طبیعت و پرورش در “قلمروهای” ژنومی متفاوتی عمل می کنند.
اهداف ژنومی مختلف اثرات ژنتیکی و محیطی
اهداف ژنومی مختلف، eDMR ها به طور مداوم در مناطق تنظیمی مرتبط با تقویت کننده ها و پروموترها، سوئیچ های ژنومی که بر روی روشن یا خاموش شدن ژن ها تأثیر می گذارند، غنی می شدند. در مقابل، gDMRs بیشتر در اجسام ژنی قرار دارند. این نشان می‌دهد که در حالی که تنوع ژنتیکی معماری کدگذاری پروتئین را شکل می‌دهد، قرار گرفتن در معرض محیطی ترجیحاً شبکه‌های تنظیمی را که فعالیت ژن را کنترل می‌کنند، اغلب در مناطقی که تغییرات هماهنگ در دسترسی کروماتین را نشان می‌دهند، تغییر می‌دهد.
ویژگی حالت سلولی اثرات اپی ژنتیکی
مشخص شد که ویژگی حالت سلولی، قرار گرفتن در معرض محیطی، تأثیر بارزتری بر لنفوسیت‌های ساده دارد، در حالی که عوامل ژنتیکی تأثیر قوی‌تری بر لنفوسیت‌های حافظه اعمال می‌کنند که منعکس‌کننده تأثیر تجمعی تنوع ارثی بر وضعیت‌های سلول‌های ایمنی طولانی‌مدت است.
بازسازی سیستم ایمنی در HIV و COVID-19
اثرات COVID-19 و HIV عفونت قبلی HIV-1 با تغییرات قابل توجهی در ترکیب سلول های ایمنی، به ویژه بازسازی مرتبط است. NK سلول ها و سلول های T حافظه
با توجه به COVID-19، تجزیه و تحلیل ها یک خوشه مونوسیت خاص را شناسایی کردند که به طور منحصر به فرد در بیماران مبتلا به بیماری شدید غنی شده بود. جداسازی آماری این خوشه معنی‌دار بود (237-10 × 2.05 = P)، که نشان می‌دهد این سلول‌ها به شدت با برنامه‌های ایمنی التهابی مشخصه COVID-19 شدید مرتبط هستند، بدون اینکه نقش علّی مستقیمی در پاتولوژی بیماری ایجاد کنند.
اصل و نسب ژنتیکی و تنوع اپی ژنتیک مرتبط با بیماری
اجداد و خطرات بیماری، نسب ژنتیکی بر پاسخ های اپی ژنتیک ایمنی تأثیر می گذارد. در هر دو MRSA و قرار گرفتن در معرض COVID-19، افراد دارای تبار ژنتیکی آفریقایی تغییرات متیلاسیون بیشتری را نسبت به اجداد اروپایی نشان دادند، حتی پس از تعدیل برای متغیرهای کمکی.
علاوه بر این، سیگنال‌های متیلاسیون مرتبط با ژنوتیپ با مکان‌های خطر بیماری شناخته شده همپوشانی داشتند. به طور خاص، انواع ژنتیکی مرتبط با اگزما و بیماری سنگ کیسه صفرا، کلوکالیزاسیون قابل‌توجهی با مکان‌های متیلاسیون در سلول‌های T نشان می‌دهند، که تنظیم اپی ژنتیک ایمنی را به حساسیت بیماری بیشتر مرتبط می‌کند.
نتیجه گیری و پیامدها برای پزشکی شخصی
مطالعه حاضر شواهدی ارائه می دهد که طبیعت و پرورش معماران متمایز زیست شناسی سلول های ایمنی هستند. اگرچه اثرات آنها بر عملکرد ایمنی همگرا می شود، به نظر می رسد تنوع ژنتیکی و قرار گرفتن در معرض محیطی از طریق مسیرهای مکانیکی و ژنومی متمایز عمل می کنند.
اطلس پتانسیل پیشرفت پزشکی شخصی را دارد. مطالعات آینده برای تایید اهمیت بیولوژیکی و بالینی خاص مورد نیاز خواهد بود eDMR ها و gDMRsمفاهیم عملکردی آنها را روشن کرده و محدودیت‌های فعلی مانند تاریخچه مواجهه ناقص، اندازه‌های نمونه متوسط در برخی از گروه‌های مواجهه، و نمونه‌برداری طولی محدود را قبل از اینکه بتوان به‌طور قابل اعتمادی به‌عنوان نشانگرهای زیستی با وفاداری بالا به کار برد، برطرف کرد.
