موش‌ها به آلزایمر مبتلا نمی‌شوند – و اگرچه این خبر خوبی برای موش‌ها است، اما برای محققان زیست‌پزشکی که می‌خواهند این بیماری را درک کنند و درمان‌های جدید را آزمایش کنند، مشکل بزرگی است. اکنون محققان آزمایشگاه جکسون در حال کار بر روی ایجاد اولین گونه موش هایی هستند که از نظر ژنتیکی مستعد ابتلا به آلزایمر دیررس هستند و پیامدهای بالقوه تحول آفرین برای تحقیقات زوال عقل دارد.
در انسان، دو ویژگی بارز بیماری آلزایمر، پلاک‌های آمیلوئیدی بین سلول‌های مغزی و درهم‌تنیدگی پروتئین‌های تاو در نورون‌ها هستند. با این حال، در موش‌ها، پلاک‌های بین سلولی منجر به گره خوردن پروتئین درون سلولی نمی‌شوند، بنابراین موش‌ها دچار اختلال شناختی قابل‌توجهی نمی‌شوند. گرگ کارتر، رئیس برنارد و لوسیا میلچ در JAX، که همچنین رهبری کنسرسیوم توسعه ارگانیسم مدل و ارزیابی بیماری آلزایمر دیررس (MODEL-AD) را به همراه همکاران JAX، MDnert, MiMD و Garrett Howell، رهبری می‌کند، گفت: «ایجاد مدل‌های موش برای مطالعه پلاک‌های آمیلوئید به اندازه کافی آسان است.
تیم کارتر برای توسعه گونه‌های جدیدی از موش‌ها که پیچیدگی کامل بیماری آلزایمر را منعکس می‌کنند، از مطالعات اخیر در سطح ژنوم استفاده کردند که بیش از 70 ژن مرتبط با این بیماری را شناسایی کرده‌اند. با استفاده از ویرایش ژن CRISPR، آنها با Sasner و Howell از JAX همکاری کردند تا عوامل ژنتیکی مختلف مرتبط با بیماری آلزایمر را در 11 گونه مجزا از موش ها معرفی کنند و موش ها را به بلوغ رساندند تا بررسی کنند که چگونه گونه های ژنتیکی بر سلامت مغز آنها تأثیر می گذارد.
این یک چالش جداگانه است: چگونه می توان تشخیص داد که موش به آلزایمر مبتلا می شود؟ کارتر که کارش در شماره ژوئیه منتشر شد، توضیح داد: «موش‌ها خیلی باهوش نیستند، بنابراین آزمایش اینکه آیا یک بیماری بر توانایی‌های شناختی آنها تأثیر می‌گذارد واقعاً سخت است. آلزایمر و زوال عقل، مجله انجمن آلزایمر. هر معیار رفتاری را می توان به راحتی با عوامل دیگری مانند بیش فعالی یا اختلال حسی مخدوش کرد، بنابراین تمرکز بر توانایی های شناختی موش واقعاً این میدان را منحرف کرده است.
برای غلبه بر این مشکل، تیم JAX از ترنسکریپتومیکس – تکنیکی که نحوه رونویسی و “فعال شدن” ژن‌ها در سلول‌ها را نشان می‌دهد – برای مقایسه امضاهای بیولوژیکی موجود در مغز موش با بیماران مبتلا به آلزایمر انسان متوفی استفاده کرد. کارتر گفت: «با مقایسه زیست‌شناسی مولکولی مغز موش و انسان، می‌توانیم ببینیم که این دو در کجا همپوشانی دارند و کدام بخش از بیولوژی بیماری آلزایمر توسط یک ژن خاص هدایت می‌شود. “این راهی برای ترسیم بسیار سیستماتیک نقش های مرتبط با بیماری در هر 11 نوع ژنتیکی مختلف است.”
استفاده از ترانسکریپتومیکس همچنین معیار واضح تری برای آزمایش درمان های جدید ایجاد می کند: برای مثال، اگر هدف درمانی پیشگیری از التهاب مرتبط با بیماری آلزایمر باشد، می توان تأثیر آن را بر روی امضای رونوشت که به طور خاص با التهاب مرتبط است ارزیابی کرد. کارتر می‌گوید: «این رویکرد می‌تواند ارزیابی کند که آیا یک درمان در سطح مولکولی بدون نگرانی در مورد تغییرات رفتاری که در موش‌ها به سختی قابل مشاهده است، کار می‌کند یا خیر. “برای تحقیقات پیش بالینی، بسیار دقیق تر و کارآمدتر است.”
با این حال، ابتدا کارتر و تیم باید نقش هر یک از عوامل ژنتیکی را ترسیم کنند، سپس چگونگی ترکیب آنها را در یک سویه موش که تمام علائم بیولوژیکی کلیدی آلزایمر را نشان می دهد، بیابند. در یک پروژه جداگانه، تیم کارتر حدود 12 ژن اضافی را آزمایش کرد. اکنون آنها در حال کار برای یافتن کارآمدترین راه برای ترکیب ژن ها در یک مدل موش هستند. کارتر گفت: «ما از یادگیری ماشینی استفاده کردیم تا بفهمیم چگونه ژن‌هایی را که مطالعه کرده‌ایم ترکیب کنیم. اکنون ما مطالعاتی را آغاز می کنیم که سه یا چهار ژن را به طور همزمان ترکیب می کند و امیدواریم موش هایی را با بیماری آلزایمر بسیار کامل تری به ما بدهد.
این یک گام مهم رو به جلو است، با توجه به اینکه اکثر مطالعات زوال عقل در مدل‌های موش بر روی تأثیر تک ژن‌ها تمرکز دارند. کارتر توضیح داد: «اگرچه ژنهای مختلف می‌توانند خطر ابتلا به زوال عقل را افزایش دهند، هیچ ژن واحدی باعث آلزایمر نمی‌شود – ژنتیک پیچیده اینگونه نیست. کارتر گفت: کار در JAX امکان رشد چندین سویه و مطالعه ده‌ها ژن را به صورت موازی و در نهایت ایجاد بهترین مدل ممکن برای مطالعه بیماری آلزایمر فراهم کرد.
وی افزود: ما می دانیم که داشتن یک مدل موش از بیماری آلزایمر چقدر ارزشمند است. “این تحقیق به آن هدف دست می یابد.”
